近日，1101组与我所高级伙伴研究员美国肯塔基大学的湛昌国教授合作研究的细胞色素P450 2A6催化尼古丁反应机理取得了新进展。所得结果发表在近期出版的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7416-7427）。（论文题目“Catalytic Mechanism of Cytochrome P450 for 5'-Hydroxylation of Nicotine: Fundamental Reaction Pathways and Stereoselectivity”）

酶催化反应机理是当今计算化学研究中的前沿领域和热门课题，理论计算能够作为一种有力的手段，研究酶催化反应的过程，解释实验现象，阐明反应机理，并为进一步的实验研究提供理论基础。尼古丁是烟草中的主要成瘾物质，它在人体中的代谢主要是由细胞色素P450 2A6（CYP2A6）催化的，研究尼古丁和CYP2A6的结合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反应机理能够为合理的设计CYP2A6抑制剂提供理论支持，为戒烟药物的研发提供一定的理论基础。

1101组自2006年以来一直致力于酶催化反应机理的理论研究，并相继在J. Phys. Chem. B; ChemBioChem; J. Biol. Inorg. Chem.; Dalton Trans.等杂志上发表了一系列文章。近期，韩克利研究员等人与湛昌国教授合作，利用分子对接、分子动力学模拟、QM/MM计算等方法，研究了尼古丁与CYP2A6的结合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应的机理以及5'-羟基化反应的立体选择性。结果表明，虽然尼古丁在溶液中主要以质子化的形式存在，但是它以非质子化的形式(SRt和SRc)结合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁复合物中，尼古丁吡啶环的N与CYP2A6的Asn297形成氢键，吡啶环与周围的苯丙氨酸存在π-π相互作用，吡咯烷环的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O，从而利于5'-羟基化反应的发生。

CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应由两步组成：第一步是尼古丁的5'-H传递到Cpd I的O上（氢传递）；第二步是OH再与尼古丁的5'-位置的C结合，形成5'-羟基尼古丁（氧反弹）。其中，氢传递是决速步骤。计算结果显示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应容易发生在trans-5'-H上，反应的立体选择性为97%,与实验报导的立体选择性相符。（文/图 李冬梅）