近日，我所生物分子模拟应用研究取得新进展，李国辉研究员团队与中科院上海生科院生化细胞所合作，以共同通讯作者形式在Nature杂志上发表全文(Article)。

　　DNA和组蛋白修饰作为表观遗传中最为重要的因素，一直是生物学研究中的热点领域之一，在细胞正常生理过程以及疾病的发生发展中都具有非常重要的研究价值和科学意义。组蛋白甲基化或对应的去甲基化过程对于基因的转录表达，细胞增殖分化等起着至关重要的调控作用，相关甲基化酶基因的突变异常会导致多种遗传疾病和癌症。

　　组蛋白H3第4位赖氨酸的甲基转移酶MLL就因为其基因易位重排所引起的混合系白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名，与造血功能密切相关。MLL基因编码了6个包含甲基转移酶结构域的相关蛋白。实验发现，MLL甲基转移酶与其他修饰酶不同，它行使功能需要多个辅助蛋白WDR5,RbBP5,AshL2组成复合体才能完成甲基化修饰过程。由于缺乏原子分辨的结构，整个复合物如何有效地实现甲基化修饰一直无法被研究清楚。实验合作者中科院上海生化细胞所、国家蛋白质中心（上海）雷鸣研究员和陈勇研究员团队，经过多年的努力，获得了这一重要复合物的晶体结构，同时被解析的还有MLL酶单体，以及与底物结合的复合体结构，为这一重要生理过程的微观机理解析奠定了结构基础。

　　尽管有了单体和复合物的晶体结构，但是由于得到的是静态结构，构象变化不明显，无法阐明辅助蛋白以及MLL甲基化酶修饰底物过程的动态学分子机制。为了回答这一关键科学问题，李国辉与实验合作者密切合作，提出和设计了结合增强型采样技术的分子动力学模拟方案，以及利用QM/MM/MD方法计算底物结合和催化过程自由能的研究思路。通过动态学模拟发现，MLL酶家族不同成员都具有类似的动态学特性。在有辅助蛋白存在情况下，MLL酶活性口袋区域关键残基的动态学特性有很大变化，而且它们之间运动的相关性也有很大差异，辅助蛋白的存在导致了活性口袋区域的关键残基运动更加倾向于一致性，适合于稳定底物，而没有辅助蛋白存在时关键残基运动趋于无规则，不利于底物结合。这与相应的核磁共振实验非常吻合，验证了上述动态学模拟的正确性。同时，针对底物结合和催化过程自由能变化的定量理论计算研究发现，对于同一个MLL甲基化酶而言，有辅助蛋白存在情况下底物催化反应的自由能能垒确实会有所下降，利于反应的进行。对MLL甲基化酶不同家族成员的整个甲基化修饰过程而言，底物结合要比底物催化更具有选择性，也就是说，当底物结合到活性口袋之后，催化反应的发生对于被研究的MLL家族成员没有太大差别，整个修饰过程的限速步在于底物结合。从动态学和定量角度阐明了MLL甲基化酶及其与辅助蛋白组成的复合物对于底物结合以及催化过程调控的分子机制，为复杂的复合物蛋白酶的功能机理研究提供了崭新的研究思路。文章得到了审稿人的高度评价“作者提出了根本性新颖的概念”。（文/图 李国辉）