近日，我所生物技术研究部合成微生物学研究组（1823组）周雍进研究员团队与海军军医大学张磊教授、陈万生教授合作，在抗病毒中药活性成分木脂素苷的生物合成研究中取得新进展。合作团队模拟植物多细胞合成机制，构建了人工酵母菌群，克服了复杂活性成分合成过程中副反应导致的代谢网络混杂，实现了板蓝根抗病毒中药活性成分——落叶松脂素双糖苷的异源从头合成。
木脂素（lignan）是一类低分子量的多酚化合物，其基本结构通常是由两个松柏醇分子通过自由基耦合反应形成的二聚体构成，并通过结构修饰产生系列衍生物，是一类重要的中药活性成分，具有广泛临床价值，例如，抗肿瘤成分鬼臼毒素、芝麻素、五加前胡脂素，以及抗病毒成分落叶松脂素双糖苷等。然而，活性木脂素在药用植物中通常含量极低，结构复杂，且具有多种光学异构体，植物提取和化学合成难以实现其可持续生产，无法满足市场需求。因此，解析落叶松脂素双糖苷在植物中的立体选择性合成途径，并在酿酒酵母细胞中重构，实现其异源合成，对于保障木脂素活性成分供应和中药资源可持续利用具有重要意义。
周雍进团队前期通过发展辅因子工程，在酿酒酵母中实现了木脂素生物合成前体阿魏酸的高效合成，产量为5.8g/L（Nat. Chem. Biol.，2022），为从头异源合成落叶松脂素双糖苷奠定了基础。然而，木脂素下游生物合成途径代谢混乱，易形成复杂的代谢网络，特别是4-香豆酸酯：辅酶A的连接酶底物谱杂泛，多种副反应难以将代谢流定向导入目标产物，阻碍了复杂木脂素的从头异源合成。
植物合成复杂的活性成分通常得益于基因的时空表达调控，通过时间和空间隔离避免副反应发生。本工作受此启发，尝试构建了酵母互惠群落（yeast consortium with obligated mutualism），模拟植物完成代谢分工，从而减弱副反应，集中代谢流。研究发现，群落中两种互惠共生的缺陷酵母菌（met15Δ和ade2Δ）彼此依赖蛋氨酸和腺苷相关代谢物的交叉喂养，实现共同生长。同时，研究团队以阿魏酸作为途径节点，分别表达木脂素上游途径和下游途径，协作完成超过40步酶促反应的长合成途径，进而实现落叶松脂素双糖苷的从头合成。研究结果证实，酿酒酵母营养缺陷菌可自发建立互利共生的群落，用于复杂中药活性成分的异源合成，该策略有望拓展到设计其他酵母细胞稳定合作系统，完成复杂生物工程任务。
该工作以“De novo biosynthesis of plant lignans by synthetic yeast consortia”为题，发表在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）上。该工作第一作者是海军军医大学陈瑞兵副教授，中国科学院深圳先进技术研究院陈禹研究员支持了该工作中代谢分析相关工作。以上工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、我所创新基金等项目的资助。（文/图 陈瑞兵）
