近日，我所本草物质科学研究室（二十八室）朴海龙研究员与中国科学院生物物理研究所卜鹏程研究员、温州医科大学沈贤教授团队合作，揭示了果糖抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1-like tumor-associated macrophages，M1-like TAMs）的极化，进而促进结直肠癌的发生和发展。研究发现，果糖对于巨噬细胞极化的抑制作用并不依赖于其下游代谢物，而是通过直接促进己糖激酶（HK2）和肌醇1,4,5-三磷酸受体Ⅲ型（ITPR3）的相互作用。该研究揭示了果糖发挥功能的新机制，果糖本身可以作为调控巨噬细胞极化的信号分子。

果糖是最常见的食品甜味添加剂，被广泛应用于含糖饮料、糖果和烘培食品的加工。过量摄入果糖与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病发生密切相关。流行病学研究结果表明摄入过量果糖会增加罹患结直肠癌的风险，然而，果糖在结直肠癌进展中的功能和机制尚不清楚。

本工作中，研究人员发现果糖抑制了M1-like TAMs的极化。研究人员联合基于¹³C₆标记果糖的代谢流分析和靶向代谢组学分析发现，与肝细胞（果糖主要的代谢细胞）相比，巨噬细胞中果糖的代谢速率极其缓慢，提示果糖可能通过己糖激酶HK2而不是其下游代谢产物抑制M1-like TAMs的极化。进一步，研究人员发现果糖促进HK2与ITPR3的相互作用。ITPR3是内质网上重要的Ca²⁺转运通道组成蛋白，果糖能够显著减少线粒体相关内质网膜（MAM）的形成，并降低细胞质基质和线粒体中Ca²⁺浓度，敲除GLUT5或在敲低HK2的骨髓来源的巨噬细胞中回补不与ITPR3相互作用的HK2突变体，均能逆转果糖对MAM形成以及细胞质基质和线粒体中Ca²⁺浓度的下调作用。该研究揭示了果糖作为信号分子通过抑制M1-like TAMs极化促进结直肠癌发生和生长的新功能，丰富了果糖调控细胞活性的作用机制。

相关成果以“Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth”为题，发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）上。该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院青年科学家基础研究等项目的资助。（文/陈迪 图/晏荟文）

文章链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00398-X